Cuando los españoles llegaron a América, entre las variadas costumbres de los nativos que les sorprendieron, se encontraron con una cultura de los hongos psicoactivos que utilizaban de una forma mezcla de lúdico, social y religioso. Se han encontrado indicios en prácticamente todas las culturas de Mesoamérica del culto que les dedicaban a unos pequeños hongos que luego comían en reuniones sociales. Las fuentes escritas de los cronistas de los siglos XVI a XVIII describen un culto a los hongos entre los aztecas, los zapotecas, los mixtecas, los otomí, los matlatzinca, los mazahua y los tarascan. Investigadores posteriores han aportado pruebas de este culto entre los mazatecas, los mayas, los chinantecs, los chatinos los nahua y los totonacs.

Algunos de los pocos códices precolombinos que han llegado hasta nosotros describen con detalle el ceremonial alrededor del uso de los hongos sagrados. En un texto matlatzinca se refieren a los hongos de la especie Psilocybe como “santitos” y también como “honguitos de San Juan” por la fecha en que empiezan a brotar, el 24 de junio. El texto afirma que “los santitos enseñan muchas cosas”. Esas cosas sagradas están relacionadas con experiencias no ordinarias de los hongos que producen alucinaciones.

Cuando se recolectan los “santitos” se deja una flor como señal de respeto y para propiciar su vuelta al año siguiente. Los hongos se ingieren frescos. No se pueden comer secos porque los “santitos” se enojan y pueden castigar a la persona que los ingiere o comunicarle una experiencia negativa. También se comen crudos y no cocidos, y sin limpiar. Se ingieren uno, tres, cinco, o múltiplos de cinco, pasándolos antes por el humo de un sahumerio con brasas y resina de copal y se acompañan con frutas y azúcar. No hay ninguna indicación de abstinencia sexual ni de guardar ayuno, tal como existe en la zona mazateca. Se dice que pueden comerse una hora después de los alimentos. Hay prohibición de ingerirlos con pulque o alcohol y tampoco se puede fumar cuando se están ingiriendo o durante la experiencia.